Автор: д-р Жоржета Бочева, д.м., главен асистент в Катедра по Фармакология и Токсикология, Медицински Университет-София

Микозите се разделят на повърхностни и дълбоки микози. Повърхностните микози засягащи кожата, космите и ноктите са най-често дерматофитни, а тези, засягащи видимите лигавици, са предимно причинени от дрожди, като най-често се открива Candida albicans. Поради невъзможността винаги да се детайлизира всяка дерматомикоза, се използва обобщаващото понятие Tinea за микози на кожата и нейните придатъци, причинени от различни кератофилни дерматофити и други микотични видове.

Дълбоките микози се наричат още системни или висцерални микози, защото засягат вътрешните органи. Някои от тях са ендемични (хистоплазмоза, бластомикоза, кокцидиомикоза) и представляват сериозен терапевтичен проблем в различни географски райони. Други са импортни (в резултат на миграция на населението) или опортюнистични микози (криптококов менингит, аспергилоза) при имуносупресирани болни.

Лечението на гъбичните заболявания претърпява значителни промени след въвеждането на релативно нетоксичните азоли и ехинокандини за системно приложение. Независимо от това, увеличаването на пациентите с риск за микотични инфекции и появата на азол-резистентни организми, са новите предизвикателства пред миколозите и фармаколозите.

Класификация на противогъбичните медикаменти

1. Азоли
Азолите са синтетични препарати изградени от петчленен пръстен, свързан с останалата част на молекулата чрез азовръзка (-N-C-). Според броя на азотните атоми в азоловия пръстен те се разделят на имидазоли (с 2 азотни атома) и триазоли ( с 3 азотни атома).

1.1. Имидазоли

  • Ketoconazole (Nizoral) – първият орален азол въведен в клиничната практика. Поради ниската му селективност към гъбичния цитохром P450 и изразените НЛР, неговото системно приложение е органичено (a в някои държави дори спряно). Използва се основно локално като крем (2% crème) и шампоан (2% shampoo).
  • Имидазоли за локално и вагинално приложение – Clotrimazole (Canesten), Bifonazole, Econazole (Gyno-Pevaryl), Fenticonazole, Miconazole (Gyno-Dactarin – вагинални глобули и Dactarin oral gel – гел за орално приложение)

1.2. Триазоли

  • Fluconazole (Diflucan) – caps. 50 и 100 mg. При орофарингеална кандидоза се прилага по 100 mg /24 h в продължение на 14 дни. В случаите на кандидозен баланит (♂) или вулвовагинит (♀) се прилага еднократно в доза 150 mg.
  • Itraconazole (Orungal) – caps. 100 mg. Прилага се от 100 mg (при дерматофитии) до 400 mg на ден (при пулсова терапия за онихомикоза).
  • Voriconazole (Vfend) – film-tab. 50 и 200 mg; fl. 200 mg

2. Алиламини

  • Terbinafine (Lamisil) – tab. 250 mg; 1% 15 g crème. Системно се прилага по 1 табл. дневно в продължение на 2-4 седмици при Tinea corporis ; 4-5 седмици при Tinea capitis и 6-12 седмици при онихомикоза.
  • Naftifine (Exoderil) 1% 15 g crème и разтвор 1% 10 ml. Той е локален тясноспектърен синтетичен алиламин, ефективен при дерматофитии и онихомикоза.

3. Субституиращи пиридони

  • Ciclopirox (Batrafen) – 1% crème и лак за нокти при онихомикози

4. Полиенови антибиотици
Полиеновите антибиотици съдържат множество двойни връзки. Изградени са от голям лактонен пръстен с 12 или повече атоми.

  • Amphotericin B – fl. 50 mg i.v. Той е антибиотик изолиран от Streptomyces nodosus.
  • Nystatin – tab. 500 000 UI; crème за локално приложение. Представлява антибиотик изолиран от Streptomyces noursei.

5. Пиримидинови аналози

  • Flucytosine – tab. 500 mg; fl. 1% 200 ml i.v.

6. Griseofulvin – tab. 250 и 500 mg. Aнтибиотик изолиран от Penicillium griseofulvum. Действа фунгистатично само върху дерматофити.

7. Ехинокандини

  • Caspofungin – fl. i.v. Проявява фунгицидно действие срещу Candida spp. и фунгистатично към Aspergillus spp.

Фармакокинетични особености

Азоли

Фармакологията на различните азоли е уникална, което определя и специфичността им при клинично приложение.

  • Ketoconazole се прилага орално, като стомашно-чревната му резорбция е по-висока при ниски стойности на pH на стомашния сок (pH 1-2). Бионаличността му намалява също при ко-медикация с антиациди, инхибитори на протонната помпа и Н2-блокери. Медикаментът има добро тъканно разпределение, но ликворната му концентрация е ниска. Метаболизира се в черния дроб до неактивни метаболити чрез деалкилиране и ароматно хидроксилиране. Излъчва се предимно с жлъчката.
  • Fluconazole има висока орална бионаличност (над 90%). Разпределя се добре в тъканите и телесните течности, включително и в церебро-спиналната течност. Високи концентрации се откриват в слюнката, храчките, роговия слой на епидермиса и ноктите. Метаболизира се незначително и се екскретира предимно непроменен с урината.
  • При Itraconazole, както и при Ketoconazole, стомашната резорбция и оралната му бионаличност намаляват при повишаване на pH на стомашния сок (напр. при едновременно прилагане на Н2-блокери, инхибитори на протонната помпа, антиациди). Има дълъг плазмен полуживот (средно над 30 h) и 99% СПП. Itraconazole се натрупва в кератин-съдържащите тъкани (кожа, косми, нокти), където се открива в концентрация 2-3 пъти по-висока от плазмената. Метаболизира се в черния дроб като образува няколко неактивни метаболити и фармакологично активния хидрокси-итраконазол. Излъчва се с жлъчката и урината.
  • Voriconazole е дериват на флуконазола, който показва висока орална бионаличност (90%). Отличава се с много добро разпределение в тъканите и телесните течности. Ликворната концентрация на препарата е почти еднаква с плазмената му концентрация.

Алиламини

  • Terbinafine има бърза стомашно-чревна резорбция, 70% орална бионаличност, и 99% СПП. Плазменият му полуживот t1/2 е 17 часа. Поради изразените си кератофилни свойства, тербинафинът се натрупва в роговия слой на кожата и показва високи концентрации в космите и космените фоликули, както и в мастната тъкан. Фунгицидни концентрации на тербинафин в роговия слой се установяват още в първите 24 h след оралното му приемане, а в нокътните плочки – 2-3 седмици след началото на терапията. Екскретира се метаболизиран предимно с урината. Установява се и в кърмата.

Полиенови антибиотици

  • Amphotericin B се резорбира незначително в стомашно-чревния тракт. Затова се прилага венозно, като при използването на липозомални гранули се намалява риска от нефротоксичност. Разпределя се добре в тъканите, но концентрацията му в ликвора е едва 2-3% от плазмената. Има t1/2 15 дни и СПП 90-95%. Метаболизира се интензивно в черния дроб и се излъчва бавно с урината в продължение на няколко дни.
  • Nystatin е силно токсичен при парентерално приложение. Има незначителна стомашно-чревна резорбция и оралното му приложение цели лечение на кандидоза на устната кухина и храносмилателния тракт.

Flucytosine се резорбира добре в стомашно-чревния тракт и показва висока бионаличност (>90%). Има добро разпределение, не само в тъканите и телесните течности, но и в ликвора. Плазменият му полуживот е кратък (3-4h) и се свързва в нисък процент с плазмените протеини (10%). Излъчва се предимно непроменен с урината.

Резорбцията на Griseofulvin се увеличава при приемането му с храни богати на мазнини. Затова се препоръчва неговото приемане да става по време на хранене, като храната да е богата на мазнини. Резорбцията му също се подобрява с намаляване размера на частиците на лекарственото вещество, каквито са например микронизираните и ултрамикронизирани таблетки. Гризеофулвинът се натрупва избирателно в роговия слой на кожата, матрикса на ноктите и корена на космите. Има t1/2 10-20h и СПП около 80%. Метаболизира се в черния дроб чрез деалкилиране и глюкурониране. Екскретира се с жлъчкат и урината.

Caspofungin има t1/2 10h, висок процент на свързване с плазмените протеини, голямо разпределение в тъканите, но слабо преминава хемато-енцефалната бариера.

Фармакодинамика и механизъм на действие

Гъбичките са еукариоти, които са изградени от ригидна клетъчна стена, съдържаща хитин, и клетъчна мембрана, изградена главно от ергостерол. Основните механизми, по които действат различните групи антимикотици, са насочени към повлияване на структурните елементи на гъбичките. Така различните антимикотици могат да предизвикат:

  1. Нарушаване пропускливостта на клетъчната мембрана – азоли, алиламини, полиенови антибиотици, Ciclopirox
  2. Инхибиране синтезата на нуклеиновите киселини – Flucytosine
  3. Подтискане на клетъчното делене чрез нарушаване структурата на микротубулите – Griseofulvin
  4. Инхибиране синтезата на клетъчната стена на гъбичките – Caspofungin

Азолите повишават пропускливостта на клетъчната мембрана като инхибират биосинтезата на ергостерол. Те блокират ензима ланостерол 14-деметилаза необходим за превръщането на ланостерол в ергостерол. Така предизвикват разрушаване на клетъчната мембрана на гъбичките поради натрупване на токсични стероли. Имидазолите не проявяват селективност при инхибиране на цитохром P450. Затова проявяват много НЛР, включително тежки ендокринни нарушения. Това е причина системното им прилагане да е ограничено. Използват се главно за локално приложение. За разлика от тях, триазолите са по-селективни към гъбичния цитохром P450 и по-щадящи при системно приложение. Триазолите са по-устойчиви и крият по-малък риск от ендокринни нарушения.

Алиламините инхибират синтезата на ергостерол на гъбичките като селективно блокират ензима сквален-епоксидаза. Натрупването на сквален предизвиква нарушения във функцията на клетъчната мембрана и разрушаване на клетъчната стена на гъбичките.

Полиеновите антибиотици повишават пропускливостта на клетъчната мембрана на гъбичките като се свързват с ергостерола и образуват пори през които преминават K+, Mg 2+ и други малки молекули от клетъчните елементи на гъбите.

Флуцитозинът преминава през клетъчната мембрана на гъбичките посредством мембранни пермеази, а след това с участие на цитозин-дезаминази се превръща последователно в метаболитите 5-флуороурацил, 5-флуородеоксиуридин-монофосфат и флуороуридин-трифосфат. Образуваните метаболити нарушават синтезата на нуклеиновите киселини на гъбичките чрез инхибиране на ензима тимидилат-синтетаза.

Гризеофулвинът инхибира клетъчното делене на гъбичките посредством нарушаване структурата на микротубулите.
Ехинокандините инхибират синтезата на β-(1,3)-D-глюкан в клетъчната стена на гъбичките.

Тип на действие

Механизмът на действие на антимикотиците определя и типът им. Те подобно на антибиотиците могат да бъдат разделени на фунгицидни (напр. Amphotericin B; Nystatin; Terbinafine) и фунгистатични антимикотици (напр.Griseofulvin; повечето азоли). Някои медикаменти, какъвто е Terbinafine, могат да действат, както фунгицидно към дерматофити и плесенни гъбички (Aspergillus spp.), така и фунгистатично към някои дрожди.

Спектър на действие

Отново, подобно на антибиотиците, противогъбичните препарати също се разделят на такива с широк спектър (покриващи дерматофити, дрожди, диморфни гъби и др.) и с тесен спектър (повлияващи или само дерматофити, или само дрождеви гъбични инфекции) на действие. Amphotericin B показва най-широк спектър на действие сред антимикотиците.

Приложение на лекарствата

  • Кандидози (орофарингеална, кандидозен баланит и вулвовагинит) – Nystatin, локални имидазоли, Fluconazole системно
  • Микози на гладката кожа и космите – Griseofulvin, Itraconazole, Terbinafine
  • Онихомикоза – Itraconazole (пулсова терапия: 4 табл. разпределени в 2 приема дневно през първата седмица в два, или три последователни месеци за онихомикоза на ръцете, респективно на краката); Terbinafine (250 mg/24h дневно – 6-12 седмици); Griseofulvin (500 mg/24h разпределени в един или два приема по време на хранене); Ciclopirox (локално под формата на лак за нокти и крем). Голямата проникваща способност на Ciclopirox в нокътната плочка го прави подходящ за локално лечение на ранните стадии на онихомикоза (бяла повърхностна и дистално латерална онихомикоза).
  • Системни микози (системна кандидоза, бластомикоза, криптококоза, хистоплазмоза, аспергилоза и др.) – Fluconazole, Itraconazole, Amphotericin B, Amphotericin B + Flucytosine
  • Криптококов менингит – Fluconazole (средство на избор за лечение и вторична профилактика на криптококов менингит), Voriconazole, Flucytosine + Amphotericin B
  • Инвазивна аспергилоза при лица с имунен дефицит – Caspofungin i.v.

Нежелани лекарствени реакции

На следвщата таблица са представени най-честите и най-характерните нежелани лекарствени реакции на системните антимикотични медикаменти:

НЛР Антимикотици
Стомашно-чревен дискомфорт
(гастралгия, гадене, повръщане, диария)
системни азоли, Terbinafine, Griseofulvin,
Flucytosine, Nystatin
Преходно повишаване
на серумните трансаминази
системни азоли, Flucytosine
Хепатотоксичност Ketoconazole
(честота 1:15000), Amphotericin B
Хепатит Griseofulvin
Нефротоксичност Amphotericin B
Анемия, левкопения, тромбоцитопения Flucytosine, Amphotericin B
Хипокалиемия Amphotericin B, Caspofungin
Алергични реакции (сърбеж и кожни обриви) системни азоли, Terbinafine, Nystatin,
Griseofulvin
Фотосенсибилизация Griseofulvin, Terbinafine
Гинекомастия, понижено либидо и олигоспермия (♂); нарушения в менструалния цикъл (♀) Ketoconazole
Нарушения в зрението (дозо-зависима диплопия) Voriconazole
Токсичен ентероколит Flucytosine

Лекарствени взаимодействия

  • Amphotericin B улеснява пенетрацията на Flucytosine, както и съдейства за намаляване на развитието на резистентност към него. Комбинирането на двата препарата е рационално и се използва в терапията на криптококови и кандидозни менингити.
  • Ketoconazole инхибира цитохром P450 и повишава плазмените нива на индиректните антикоагуланти, СУП, фенитоин, циклоспорин и др.
  • Griseofulvin индуцира цитохром P450 и намалява плазмените нива на индиректните антикоагуланти и оралните контрацептиви.
  • Ензимните индуктури (фенобарбитал, фенитоин, фенилбутазон, рифампицин и др.) могат да ускорят биотрансформацията на противогъбичните средства и да намалят тяхната плазмена концентрация, и съответно ефект.

Титулна снимка автор John Campbell & лиценз CC BY 2.0