Автори: Л. Г. Владимирова-Китова, Кардиологична Клиника, П. Ф. Николов, Катедра по физиология, Ю. Г. Николова, Медицински Университет – Пловдив

Клинична значимост на HDL-холестерола от епидемиологичните проучвания

Множество епидемиологични проучвания доказват обратната корелация между HDL плазмените нива и сърдечно-съдовия риск. Проучването Framingham за първи път показа, че ниските концентрации на HDL-холестерола са предиктори за бъдещи сърдечно-съдови събития. От друга страна, той демонстрира факта, че атерогенния индекс общ холестерол/HDL е независим предиктор на сърдечно-съдови заболявания.

Настоящи проучвания доказват, че пациенти с HDL < 0.9 mmol/l имат осем пъти по-висок риск от тези с HDL > 1.68 mmol/l. В метаанализ, включващ четири популационни проучвания (FHS,44 LRCF,45CPPT,46 и MRFIT47), се показа, че всяко повишаване на HDL-холестерола с 1mg/dL води до 1.9 до 2.3% намаляване на сърдечно-съдовия риск при мъже и 3.2% при жени. Тази връзка се отнася дори за ниски нива на LDL-холестерола. В действителност след TNT клиничното изпитване, включително и при пациенти с LDL-стойности под 1.8 mmol/l, се установи, че тези, които в рамките на най-високата квинтил на HDL-холестерола имат по-малък риск от сърдечно-съдови събития от тези в най-ниската квинтил. Важността на HDL също така се подчертава в един поданализ на MIRACL, който показа, че ниският HDL предсказва риска от повтарящи се сърдечно-съдови събития в краткосрочен план (четири месеца) след остър коронарен синдром, докато високите стойности на LDL-C не изглежда да е прогностичен фактор. И все пак, скорошен метаанализ, включващ четири проспективни клинични изпитвания, които използват IVUS (REVERSAL, CAMELOT, ACTIVATE, ASTEROID) показват, че както LDL-холестеролови концентрации < 2.26 mmol/l и увеличение на HDL > 7,5% са едновременно необходими, за да се спре прогресирането на плака и да се постигне регресия.

Важността на HDL в атеротромбозата

Дългогодишна беше дискусията в липидологията за това дали LDL-холестерола или HDL-холестерола са сепарирани проблеми и кой е по-важен таргет за интервенции, LDL/HDL-холестерола ли е нашата терапевтична цел? Известен е фактът, че 1% намаляване на LDL-холестеролът намалява ИБС риска с 1%, докато същата 1% промяна (повишаване) на HDL-холестерола редуцира ИБС риска с 3%. Поради тази причина HDL-холестеролът е много привлекателен таргет. В резултат на многото доказателствен материал през 2011 година HDL-холестеролът вече се приема, че модифицира риска.

Повечето от кардиопротективните ефекти на HDL-холестерола са свързани с възможността му на да пренася холестерола от съдовете към черния дроб, процес известен като обратен холестеролов транспорт. През последните години се откриха и други важни протективни ефекти на HDL-холестерола като: антиинфламаторен, имуномодулиращ, антиоксидантен, антитромботичен и ефекти върху възстановяване на ендотелното клетъчно увреждане. Поради това логично се предполага модулирането му да има клиничен ефект върху сърдечно-съдовите събития и смъртността.

HDL анти-атеротромботични ефекти. Един от най-атеропротективните механизмите на действие на HDL е усвояването на холестерола от макрофагите под формата на пенести клетки, след което холестерола се транспортира в черния дроб за отделянето в жлъчката или преминаване в LDL / VLDL каскадата. Този процес се нарича “обратен транспорт на холестерол” (RCT). Други важни свойства на HDL са благоприятни ефекти са тези свързани със стимулиране на ендотелните прогениторни клетки [EPC], противовъзпалителни ефекти, както и имуномодулиращи (модулация на вродения имунитет отговор), антитромботична (предотвратяване на тромбоцитната активация от стимулиране на азотен оксид [НЕ] и простациклин [PG12 освобождаване и стимулиране на фибринолиза), и антиоксидантни ефекти (предотвратяване на окислението на LDL). (Badimon L.. Vilahur G. LDL-cholesterol versus HDL-cholesterol in the atherosclerotic plaque: inflammatory resolution versus thrombotic chaos, Evolving Challenges in Promoting Cardiovascular Health. Volume 1254. 18–32)

Ниският HDL-холестерол е нерешен терапевтичен таргет. Ниският HDL-холестерол е най-честата липидна аномалия при ИБС пациенти. HDL < 1,03 mmol/l–маркер за повишен риск от ИБС. HDL > 1,0 mmol/l -при висок риск от ИБС /възрастни,МС,ЗД/. В момента в клиничната практика разполагаме с ограничени възможности за повишаване на HDL-холестерола – диета, никотинова киселина, фибрати, статини. Няма магическа диета за повишаване на HDL-холестерола. При активна диета може да настъпи транзиторна редукция на HDL, но със стабилизиране на теглото HDL-холестерола се повишава. При диета с намаляване на теглото HDL-холестерола се повишава с 12.5%, но резистират малките и плътни LDL-частици.

Отворен е въпросът: дали ненаситените мастни киселини, като зехтина могат да повишат HDL-холестерола. От физическите упражнения са най-важните аеробните натоварвания, като основно е продължителността, а не активността. За всеки 6.5-8 км на седмица – HDL-холестерола се повишава с 0.025 mmol/l. Слабо покачване при изходно ниски нива на HDL-холестерола /под 0.9 mmol/ l/, а силно покачване при по-високи изходни нива. От алкохолната консумация половината успешност се дължи на HDL-холестерола. Умерената консумация – 30-60 грама/ден – увеличава HDL-холестерола с 5- 10%. Увеличават се HDL 2 и HDL 3. Увеличеният HDL медиира антиоксидантната активност и обратния транспорт на холестерола, редуцира тромбоцитната агрегация, увеличава фибринолизата, подобрява ендотелната функция.

Ограничени са възможностите за повишаване на HDL-холестерола с медикаментозните липидорегулиращи медикаменти, с които в момента разполагаме в клиничната практика – никотинова киселина, фибрати, омега-3 мастни киселини,статини.

Никотиновата киселина е най-мощният агент в момента на разположение за повишаване на нивата на HDL-C, доближаващ или надвишаващ 30%, дори и при пациенти с изолирана нисък HDL-C. Намалява чернодробното отстраняване на HDL polipoprotein, AI и чернодробна липаза дейност, което води до по-високи нива на общия HDL-C и HDL2 . Проблемите с тези препарати са свързани с множеството им странични ефекти: зачервяване (честота> 90%), сърбеж (честота ~ 15%) и обрив (~ 10%), акантоза нигриканс, хиперпигментация на кожата, предимно по шията, аксиларно и ингвиналните гънки, токсична амблиопия (токсичност при орбиталната част на зрителния нерв, в резултат на нарушена зрителна острота). Най-неблагоприятния страничен ефект, хепатотоксичност, е свързана с използването на по-високи от препоръчаните дози на забавено освобождаване или замяна на забавено освобождаване за незабавно освобождаване форма.

Никотиновата киселина повишава нивата на HDL-холестерола при относително ниска доза (например, 1000 mg). Създаването на форми с удължено освобождаване не доведе до намаляване в голяма степен на страничните ефекти на групата – забавено освобождаване, SLO-Ниацин, удължено освобождаване, Niaspan. През миналата година на AHA 2011 се съобщи: Extended-release niacin не намалява клиничните събития при пациенти с установена ИБС при които LDL-холестерола е оптимално контролиран със статинова терапия.

В AIM-HIGH ниацин с удължено освобождаване добавен към интензивно лечение със симвастатин се поставя хипотезата дали тази комбинация може да намали риска, в сравнение с лечение със статин сам по себе си. Пациенти с ИБС и LDL по-малко от 1.8 mmol/l не получават допълнителна клинична полза от добавянето на ниацин към статина по време на 36-месечно проследяване, въпреки значителните подобрения в HDL холестерола и триглицеридите. Като се има предвид липсата на ефикасност, показана в това проучване, честата поява на зачервяване на лицето, от ниацин, че някои пациенти намират нетърпими, и нерешения въпрос на повишен риск от исхемичен инсулт, човек трудно може да оправдае продължаването на разходи от близо $ 800 млн. годишно в САЩ за ниацин с удължено освобождаване. Предлага се на този етап, че ниацинът може да бъде запазен за пациенти с непоносимост към статините

Ефектите на фибратите върху HDL-холестерола зависи от нивата на триглицеридите. Това е поради три основни причини:

Първо, намаляването на богатите на триглицериди липопротеини ще доведе до спадане на неутралния липиден обмен от холестерил естер трансферазния протеин (CETP) между богатите на триглицериди липопротеини и HDL. Това ще доведе до по-слабо обогатяване на HDL с триглицериди, както и до по-слаба възможност чернодробната липаза да ремоделира частиците до по- малък размер.

Второ, подобрената от фибратите LPL-индуцирана липолиза на богатите на триглицериди липопротеини, осигурява съставните частици на повърхностния слой, който, улеснява зреенето на HDL.

Трето, повишената чернодробна продукция на апоА-І също съдейства за повишаването на HDL прекурсорите. Съобщено е за редки случаи на силно, парадоксално намаляване на HDL-холестерола при пациенти с диабет тип 2. Този ефект е бил обратим след премахването на фибрата от терапията. Механизмът на това рядко взаимодействие е неизвестен.

Омега-3 мастните киселини имат малък ефект върху липопротеините с висока плътност (HDL-холестерол), свързан с тяхното повишаване. При проведен метаанализ, HDL-холестероловата концентрация се повишава от 3-5 %, както при нормолипидемични (p<0.008), така и при хиперхолестеролемични пациенти, но не е статистически сигнификантна при последната група. При пациенти с много високи ТГ (>5.7 mmol/l), 4.0 грама омега-3 МК води до 9% повишаване на HDLхолестерола.

Статините имат значим клиничен ефект, въпреки скромното повишаване на HDL-холестерола. HMG-CoA редуктазни инхибитори (статини) повишаване на HDL-холестерола нива от средно около 5% до 10%, но клинични проучвания са показали, че те имат по-голямо въздействие върху ИБС риска. Във всяка от тези рандомизирани клинични проучвания, пациенти с ниско ниво на HDL- холестерола, които са получили статини са имали сърдечно-съдови проценти събития, сравними с тези на плацебо с по-високи нива на HDL-C. Статините не увеличават HDL-холестерола чрез намалението на богатите на триглицериди атерогенни липопротеини. Активността на холестерол-естер трансферния протеин се модулира впоследствие. При високи дози се наблюдава неблагоприатен ефект върху HDL-холестерола само при Аторвастатина. В контекстта на съвременните таргети – основните цели при терапията със статини е максимално понижение на LDL-холестерола, оптимално повишение на HDL-C с ниска доза мощен статин.

Хормонозаместителна терапия води до повишава нивата на HDL-C с 10% до 20%. В момента тя обаче не се препоръчва, поради това че увеличава сърдечно-съдовия риск. Инхибитори на холестероловата адсорбция Езетимиб е първият представител на един нов клас молекули, което пречи на усвояването на холестерола чрез селективно инхибиране на усвояването на холестерола от червата на ниво на четката – границата на ентероцита. През октомври 2002 г. Езетимиб беше одобрен от Американската агенция за храните и лекарствата за лечение на хиперхолестеролемия, след като са били оценявани в няколко проучвания, 10 мг на езетимиб в сравнение с плацебо причинени статистически значимо понижение на нивото на LDL нива на холестерол езетимиб намалява нивата на LDL нива на холестерол в диапазона от 17% до 20% . Той има малки ефекти върху TG и HDL нива на холестерол. Проучванията при лица без DM са показали, че комбинираната терапия с езетимиб и статин произвежда голямо намаляване на LDL холестерол и TG нива и по-големи увеличения в HDL холестерол. Няколко проучвания специално разглеждат ефекта на езетимиб, когато бъдат добавени към лечение със статин при лица с метаболитен синдром и / или захарен диабет 2 тип, резултатите са сходни с тези, наблюдавани в групи без захарен диабет. До този момент няма съобщения за проучвания, показващи намалени сърдечносъдови събития с езетимиб, като монотерапия или в комбинация с лечение със статини. На базата на проведените проучвания на този етап се приема, че комбинираното лечение на този етап трябва да се възприема като водещо до промяна на плазмените липиди, което не винаги се транслира в намаляване на сърдечно-съдовите събития.

Въпреки това, разбирането на биологичната основа на HDL метаболизма дава възможност за разработването на нови потенциални терапевтични таргети, които биха довели до повишаване на HDL, както е показано на горната фигура. Дали някои от тези терапевтични възможности ще се реализира в практиката е несигурно. В действителност, все повече доказателства има, че самоцелното повишаване на HDL-холестерола не води до позитиви. Докато до скоро се приемаше „колкото по-високо – по- добре“, то данните от последните проучвания не потвърждават това твърдение. В случая се има предвид проучването с torcetrapib, един холестерол-естер трансферен инхибитор, при който се доказа в ILUMINATE, че значителното увеличаване на нивата водят до увеличаване на смъртността.

Roche обяви на 7 май 2012 г., че след обсъждане на резултатите от втория междинен анализ на dalcetrapib dal-OUTCOMES Phase III trial независими данни и мониторинг на безопасността (DSMB) е препоръчал спиране на проучването, поради липса на клинична ефективност. В скорошна публикация на CETP инхибиране като стратегия за намаляване на сърдечно-съдовия риск, проф. Бартер обсъжда някои противоречия по отношение на употребата на инхибитори на CETP.

  1. Инхибиторите на CETP може да бъде про-атерогенниа, а не анти-атерогенни. За да отговорим на този въпрос, резултатите от текущото изследвания трябва да се изчака.
  2. Спора се отнася до ефекта на CETP потискането на функцията на HDL. Твърди се, но не се подкрепя с доказателства, че инхибирането на CETP генерира проблемни HDL-частици. Въпреки това, тази гледна точка не е в съответствие с наблюдението, че HDLs изолирани от пациенти, лекувани с anacetrapib, ако не друго, имат подобрена способност за насърчаване на ефлукса на холестерола от макрофагите.
  3. Dalcetrapib и anacetrapib може да инхибира CETP чрез различни механизми.

Така на този етап и модулирането на HDL-холестерола остана несигурен терапевтичен таргет. Поради това, че увеличаването на Апо-А1 и пре-бета HDL имат най-убедителни доказателства като антиатерогенен потенциал в момента, може да се предположи, че изследванията могат да продължат в посока на увеличаване на Апо-А1 нивата чрез новите терапевтични линии. Инхибиранeто или модулирането на СЕТР е един от големите експерименти, които понастоящем се провеждат в медицината

Лечение на изолирано нисък HDL-холестерол

Лечение на изолирана нисък HDL-C, остава едно тежко предизвикателство, защото синдроми, свързани с нисък HDL-C (които са генетично или резултат от взаимодействието между гените и околната среда) са разнородни по отношение на ИБС риск, тъй като ефективността на обратния холестеролов транспорт не корелира задължително със HDL-C нивата. Следователно, докато по-чувствителни биохимични маркери на обратния холестерол транспорт не са разработени, терапии за повишаване на ниски нива на HDL-C трябва да се определя индивидуално. На този етап до откриването на по-подходяща терапия се препоръчва следната такава:

  1. Немедикаментозни мерки.
  2. Статините остават средство на избор при лечение на ниско HDL-C при пациенти със съдови заболявания, поради клиничните ползи.
  3. Въпреки това, фибрати, ниацин и омега-3 препарати могат да се използват като допълнителна агенти, особено ако нивата на триглицеридите остават високи.
  4. Решението за лечение на изолирана нисък HDL-C при асимптомни пациенти или ИБС риск еквиваленти, зависи от други фактори, включително тютюнопушене и история на хипертония. Силна фамилна анамнеза за преждевременна ИБС (т.е., настъпили преди да навърши 50 години в първа степен роднина) е важен рисков фактор, който се разглежда при идентифицирането на пациентите с ниско ниво на HDL-C, които са изложени на висок риск за ИБС и които могат също да са кандидати за лекарствена терапия.

Титулна снимка автор jenny downing & лиценз CC BY 2.0