Автори: С. Пашкунова, В. Иванов, Ал. Савов, Клиника по ендокринология ВМА, Катедра Ендокринология и Пулмология ВМА, ДНК-анализ към Нац. Генет. Лаб. към СБАЛАГ Майчин Дом

И генетичните, и факторите на околната среда допринасят за развитието и разпространението диабетната нефропатия.

Увеличената белтъчна филтрация води до протеинурия следствие увреждането на гломерулната филтрационна бариера и може да се приеме, че морфологични промени като намалената фенестрация на гломеруларни ендотелни клетки, задебеляването на базалната мембрана и разреждането на подоцитите предсказва клиничната изява на нефропатията с годините.

Намалената фенестрация на гломерулния eндотелиум се предполага, че е ранен маркер в развитието на диабетната нефропатия. Описан е при пациенти със ЗД тип 1 и е обичаен патомеханизъм, водещ до подоцитна увреда.

Задебеляването на базалната гломерулна мембрана(GBM) рано след началото на диабета (1- 2 години) се дължи на увеличения външноклетъчен синтез на матриксен протеин и на отслабената протеинна деградация. Това е частично отговорно и за увеличение на колаген-4, водещо до по-пореста конструкция и белтъчна загуба.

Друг механизъм, улесняващ загуба на протеини е намаляването на отрицателно заредените протеогликани на GBM, водещо до загуба на заряд и селективност.

Тези промени се появяват доста късно в развитието на диабетната нефропатия. Трите вида гломерулни клетки са отговорни за синтеза на протеогликана, но преобладаваща е синтетичната роля на подоцитите. Перлекан и особено aгрин са двата основни протеогликана в GBM и синтеза на последния се променя при хипергликемични условия и от aнгиотензиноген 2 (ANG – 2); това обяснява частично антипротеинуричния ефект на АСЕ-инхибиторите.

Предполага се, че разреждането на подоцитите е ранен маркер за диабетна нефропатия, предсказващ по-нататъшното развитие на протеинурия.

Свързващите протеини на подоцитите и GBM са алфа 3 бета интегрин и дистрогликан.

Нефринът е трансмембранен протеин с голямо екстрацелуларно участие и формира молекулярния субстрат на порестата мембрана. Подоцитопенията може да доведе до развитие на протеинурия, защото увредената GBM може да влезе в контакт с Баумановата капсула и да се образуват синехии–начална стъпка в развитието на гломерулосклерозата.

Морфологичните промени са също източник на протеинурия. Според иновативна теория съотношението протеин/вода е увеличено за сметка на първия в урината като увеличената протеинна концентрация може да засили тубулната реабсорбция и да се манифестира като протеинурия. Тази недоказа теория показва, че увеличаването на протеинурията е в унисон с намаляващата бъбречна функция, характерно за диабетната нефропатия. Дори влошената протеинурия може да доведе до тубулна атрофия и интерстициална фиброза и тези  тубулоинтерстициални процеси заедно с гломерулосклерозата водят до хронична бъбречна недостатъчност. Освен подоцитопенията при нефропатията е характерно разшираване на подоцитните крачета. Опитът на подоцитите да покрият GBM частично е възпрепятствано от порозната диафрагма и е намалено филтрирането на водата.

Загубата на подоцити насърчава развитието на гломерулосклероза чрез образуването на синехии между оголената GBM и Баумановата капсула и води до увеличена апоптоза и клетъчното разделяне. Прогресивната загуба на контакта между подоцитните крачета се описва при пациенти със ЗД тип-1.

Подоцитната апоптоза е предимно следствие на ANG -2 и опосредствано от TGF-β. Лечението с АСЕ-инхибитори може да намали числото на уринната екскреция на подоцитите. Свързването на подоцитите може да бъде под даун регулацията на α3β1 –интегрин рецептор, основният свързващ комплекс на подоцитите на GBM. Последният комплекс е намален при диабетици и този механизъм е вероятно поради хипергликемия и медииран от TGF-β-1.

Хипергликемията е ключовото събитие при ЗД 1 и води до увреда в панкреатичните β-клетки. Въпреки че продължителните хипергликемични ефекти засягат всички видове органи и клетки, няколко вида клетки, като eндотелните клетки на капилярите на ретината, клетките на мезангиума на бъбречната гломерула, невроните и швановите клетки в периферната нервна система, изглеждат да бъдат по-склонни на влиянието на хипергликемията. Обяснението е, че клетките, които са увредени от хипергликемията са онези, които не могат ефективно да регулират вътреклетъчния транспорт на глюкозата в клетката при условия на хипергликемия и това довежда до подчертано увеличени вътреклетъчни концентрации на глюкоза. Затова, обяснението на това, което причинява усложненията на диабета, трябва да се търси в разбирането ключовите механизми ставайки в тези клетки, а не извън тях.